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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
网络空间国际交流与合作有哪些困境？如何解决？******
共筑网络空间国际交流与合作的“金桥”
纵观当前网络空间国际交流与合作的进程，宛如一条奔腾激荡的长河。网络空间是现实世界的投射和具现，从国际形势来看，大国关系、国际秩序、地区安全、社会思潮、全球治理正在发生深刻变革，再加上世纪疫情，国际格局进入“百年未有之大变局”。
从全球信息化发展进程来看，人工智能、区块链等技术快速发展，新一轮科技革命的轮廓已经清晰，智能化、数字化、信息化、虚拟化的技术特征不仅深刻影响着各国国内产业形态、生活方式、社会形态，还带来国家间力量对比的变化，加剧国家竞争。国家安全和利益、企业经营运作、公民权利等都前所未有地集中在网络空间，通过数据流转不息。国际社会多边各方，无论是政府、企业、社群还是民众，都期盼着网络空间能够立规建制，形成行为规范，实现全球治理。
网络空间国际交流与合作的现状与困境
当前，愈演愈烈的大国博弈，空前复杂的网络安全形势，都预示着网络空间国际规则制定进程充满不确定性。
总体来看，以美国为首的西方国家把持网络空间国际治理主导权的主要态势没有得到根本扭转。其凭借理论的长期积累、技术的先发优势和对话语权的垄断，在网络空间各个领域和各大议题上抛概念、推规则，不遗余力地推广以西方价值观和意识形态为基础的网络空间国际治理模式。
如果说2011年的“伦敦进程”拉开了以美国为首的西方国家政府介入网络空间国际治理进程的序幕，那么，2013年北约推出《塔林网络战国际法手册》、2017年2月微软公司发布《数字日内瓦公约》、2017年4月七国集团(G7)部长会议联合发布《网络空间负责任国家行为规范宣言》、2017年11月全球网络空间稳定委员会提出基于七项要素的网络稳定框架以及2018年11月法国提出《网络空间信任与安全巴黎倡议》等，都是以美国为首的西方国家企图把持网络空间国际治理话语权和规则主导权的具体表现。
近年来，随着美国将冷战思维延伸到网络空间，西方国家罔顾国际社会“一个世界一张网”的强烈呼声，逐渐以意识形态划界，打着反对所谓“数字威权主义”等幌子企图分割互联网。他们表面上在维护网络空间的所谓稳定，实际上却在撕裂、切割着网络空间。这也是当前网络空间国际治理向前推进的最大障碍。
当前，网络空间纷争激烈。美国率先在网络空间扩军备战，直接威胁攻击他国关键信息基础设施；“五眼联盟”(指由五个英语国家所组成的情报共享联盟，成员国包括美国、英国、加拿大、澳大利亚和新西兰)在网络空间横行霸道，肆无忌惮监控全球；各方势力利用遍布全球的社交媒体，挖掘数据、操控舆论、蛊惑人心，在世界各地导演不同版本的“颜色革命”。同时，以美国为首的西方国家将网络议题无限政治化，以意识形态划线，泛化国家安全概念，严重恶化网络空间和平、安全、开放、合作、有序的状态。此外，以勒索病毒等为代表的网络犯罪猖獗，网络恐怖主义暗流涌动，公民个人信息受到侵犯，商业机密被窃取和泄露。
面对上述问题，国际社会如何维护网络空间的和平、安全和稳定，寻求共同利益、增进互信，划红线、列禁区，在承认网络主权原则的基础上负起责任，需要新理念，更需要新实践。
为网络空间国际交流与合作贡献中国智慧和中国方案
中国国家主席习近平提出“人类命运共同体”理念，站在全人类整体利益的高度，顺应时代发展潮流和各国人民的共同期待，超越社会制度和发展阶段差异，为人类社会实现共同发展、持续繁荣和长治久安指明了方向，正在对国际关系走向和人类历史与未来产生重大而深远的影响，更为推进网络空间国际交流与合作贡献中国智慧和中国方案。
中国是网络空间国际治理的积极推动者和实践者。2015年，习近平主席在第二届世界互联网大会上首次提出“构建网络空间命运共同体”理念，深入阐释互联网发展治理的“四项原则”“五点主张”，受到国际社会广泛关注。自2019年起，世界互联网大会组委会已发布《携手构建网络空间命运共同体概念文件》《携手构建网络空间命运共同体行动倡议》以及“携手构建网络空间命运共同体精品实践案例”，积极回应“构建网络空间命运共同体”理念提出以来网络空间多边各方的期待，全面阐释“构建网络空间命运共同体”理念的时代背景、基本原则、实践路径和治理架构，向国际社会发出倡议：携手合作，共谋发展福祉，共迎安全挑战，把网络空间建设成造福全人类的发展共同体、安全共同体、责任共同体、利益共同体；展示世界各国开展的构建网络空间命运共同体实践案例，生动讲述网络空间国际交流与合作故事。
中国以网络空间负责任大国的形象和使命担当，为在网络空间国际交流与合作进程中践行公平正义做出不懈努力。中国一贯支持联合国在网络空间全球治理中发挥主导作用。2011年9月，中国、俄罗斯等国向第66届联合国大会提交“信息安全国际行为准则”，推动信息和网络空间国际规则制定进程。中国积极参与《联合国打击网络犯罪公约》谈判进程。多年来，中国建设性参与联合国信息安全开放式工作组和政府专家组进程，并为确保两个工作组于2021年先后协商一致达成最终报告作出不可替代的贡献。这份最终报告重申各国应遵守《联合国宪章》、致力于维护网络空间和平，尊重各国网络主权，并就网络空间国家行为规范提出建议。最终报告还吸收了中方之前提出的《全球数据安全倡议》的一些重要主张，包括促进全球信息技术产品供应链的开放、完整、安全与稳定，倡导各国制定全面、透明、客观、公正的供应链安全风险评估机制并建立全球统一规则和标准等。此外，2021年9月中国国家新一代人工智能治理专业委员会发布《新一代人工智能伦理规范》。
解决网络空间国际治理难题需各方加强合作
网络空间国际治理的三大主题：一是网络空间国际治理理念的基本原则，是各国平等、公平正义、共享共治的共同价值，还是弱肉强食的“丛林法则”；二是网络空间国际治理的基本态度，是在尊重各国网络主权的基础上依法监管，还是在所谓网络自由的名义下放任自流；三是对网络空间秩序的基本立场，是维护和平稳定，还是动辄威慑、先发制人，甚至挑起冲突和战争。
上述三大主题演化出诸多前沿核心议题，如网络主权、国际法在网络空间的适用、数据安全规范、数据跨境流动监管、数据主权、新型数字鸿沟弥合、全球IT供应链的韧性、网络空间的公民隐私权保护及人权保障、对网络攻击实施具有公信力的溯源、网络重大突发事件的危机管理等亟待解决的重大问题。
当前，网络与信息技术自身的快速发展导致网络空间膨胀，卫星互联网的搭建、量子互联网的研发、海底光缆的更新换代以及快速发展的物联网技术等，都标志着人类社会全联网时代的到来，我们已经生活在充分网络化的现实与虚拟融合的世界。在网络空间国际治理进程中如何抢占未来制高点和新领域，如AI、区块链、数字货币、量子技术等，都需要包括主权国家在内的网络空间各行为主体加强合作。但以美国为首的西方国家在网络空间划界结盟，构建所谓的“网络空间民主联盟”。新冠肺炎疫情在推动各国加快数字化转型的同时，也加剧了网络安全的复杂性—网络空间中国家间竞争加剧、政府治理受到冲击、社会结构产生巨变。如何应对这些挑战？国际社会需要新智慧、新思维、新路径。
中国坚定推动网络空间国际交流与合作进程
坚定推动网络空间国际交流与合作进程，可从四个方面入手：一是坚持推广能被国际社会广为接受的网络空间价值观，习近平主席在第二届世界互联网大会上提出的“构建网络空间命运共同体”理念和网络主权主张即是网络空间国际治理中国方案的旗帜和基石；二是坚持推进国际合作，在坚持以联合国框架为主渠道和主要平台的同时，吸收其他国家和国际组织等多边各方的已有成果，找到最大公约数，画出最大同心圆；三是坚持达成基本规范，同国际社会各方围绕平台治理、数据安全、数据跨境流动、网络攻击溯源、打击勒索病毒、关键信息基础设施安全保护等多个热点难点问题进行密切沟通，尽可能达成共识，找到解决方案；四是围绕“构建网络空间命运共同体”理念，持续向国际社会推出最佳实践案例和具体推进路线图。以上四个方面，不仅体现出中国作为网络大国的使命担当，更反映出广大发展中国家的诉求。
虽然网络空间国际治理的形势复杂，但我们要坚定信心，在习近平总书记关于网络强国的重要思想指引下，团结国际社会，共同努力在网络空间国际交流与合作进程中架起一座互联互通、共商共建的“金桥”，让互联网更好地造福全人类，抵达数字文明的彼岸。
作者：张力 中国现代国际关系研究院副院长
来源：《中国网信》2022年第5期
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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